非編碼RNA
非編碼RNA(Non-coding RNA)是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA。其中包括rRNA，tRNA，snRNA，snoRNA 和microRNA 等多種已知功能的 RNA，還包括未知功能的RNA。這些RNA的共同特點是都能從基因組上轉(zhuǎn)錄而來，但是不翻譯成蛋白，因此早期被稱為“垃圾RNA”。 隨著對RNA研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA的突變或表達(dá)異常與許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)，非編碼RNA也越來越引起人們的關(guān)注。下面為大家簡要介紹非編碼RNA中的三個重量級成員——miRNA、lncRNA和circRNA。
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miRNA
（一）miRNA簡介
microRNAs（miRNAs）是一類真核生物內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼單鏈RNA，其大小約20~25個核苷酸，進(jìn)化上高度保守。miRNA 基因以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在于基因組中，大部分定位于基因間區(qū)域，少數(shù)定位于內(nèi)含子區(qū)域。
（二）miRNA的形成和作用機制
miRNA的形成和與靶基因的互作關(guān)系如圖一所示。初級miRNA（pri-miRNA）在細(xì)胞核內(nèi)由RNA聚合酶 II或III轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，在核酸內(nèi)切酶Drosha與雙鏈RNA結(jié)合蛋白DGCR8形成的復(fù)合體的作用下pri-miRNA被剪接，生成長約70nt且?guī)в?’端突出的莖環(huán)狀pre-miRNA, 后者由Exportin-5在Ran-GTP配合下從核內(nèi)運到胞漿。在胞漿內(nèi)，pre-miRNA在Dicer酶作用下剪切成22bp的成熟雙鏈miRNA。然后將miRNA募集到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）中，并通過多種機制調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因的輸出。
miRNA與蛋白質(zhì)編碼基因的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）的相互作用被認(rèn)為是miRNA的主要作用機制，其通常通過mRNA降解或通過翻譯抑制導(dǎo)致蛋白質(zhì)輸出的降低。也有研究表明miRNA可以通過互補性與蛋白質(zhì)編碼基因的5'UTR相互作用，并引起靶向蛋白質(zhì)的翻譯抑制或激活。同樣，miRNA也可以靶向編碼序列并抑制靶基因的翻譯。此外，一些miRNA可以與調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物相互作用，如Argonaute 2（AGO2）和FXR1，并間接上調(diào)靶基因的翻譯
圖一 miRNA的形成和與靶基因的互作關(guān)系示意圖[1]
（三）miRNA的應(yīng)用價值
既然miRNA可以通過多種途徑影響靶基因的翻譯進(jìn)而影響蛋白的表達(dá)和生命活動的進(jìn)行，我們可以充分將其利用起來來造福人類。當(dāng)前miRNA的應(yīng)用主要有以下幾個方面：
診斷 疾病發(fā)生時，病變組織或器官的miRNA表達(dá)譜會發(fā)生改變，呈現(xiàn)出疾病特異性的表達(dá)譜。利用這一點，我們可以做到診斷疾病的發(fā)生。例如不同腫瘤發(fā)生時，相應(yīng)器官的miRNA表達(dá)譜顯示出獨特的類型。通過研究多種腫瘤組織中miRNA的差異表達(dá)情況，可以選出用于預(yù)測腫瘤類型的miRNA。
治療 miRNA的改變可能是導(dǎo)致或者促進(jìn)疾病發(fā)展的原因而非結(jié)果，那么人為對異常改變的miRNA含量進(jìn)行人為干預(yù)，就有關(guān)緩解疾病癥狀。值得關(guān)注的是：目前關(guān)于外泌體研究的深入，為未來利用外泌體來靶向或者非靶向傳遞miRNA或者miRNA抑制劑提供了新途徑。
預(yù)后 利用miRNA也可以進(jìn)行藥物的療效判斷和疾病的預(yù)后判斷。通過分離患者循環(huán)外泌體里的miRNA進(jìn)行測序和QPCR分析，探究miRNA水平和患者預(yù)后（包括無進(jìn)展生存期和總生存期）之間的關(guān)系，可以選出在單變量分析中與無進(jìn)展生存期和總生存期顯著相關(guān)的miRNA作為疾病預(yù)后的標(biāo)志物。
其它 miRNA領(lǐng)域還可以開辟很多的應(yīng)用，如miRNA跨界調(diào)控。我們可以從miRNA的角度考慮中草藥的活性成分，尋找到類似“植物青霉素--MIR2911”的新的天然藥物。在營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域，我們可以關(guān)注到被忽視的另一種基本營養(yǎng)成分--外源miRNA。
綜上，miRNA作為基因表達(dá)調(diào)控的重要開關(guān)，能參與幾乎所有生理病理活動。找到合適的研究miRNA的方法，鑒定miRNA的功能，將對于我們理解生理病理活動、開發(fā)應(yīng)用miRNA提供巨大幫助。
lncRNA
（一）lncRNA簡介
長鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)是長度大于 200 個核苷酸的非編碼 RNA。 有研究表明, lncRNA 在劑量補償效應(yīng)、表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞分化調(diào)控等眾多生命活動中發(fā)揮重要作用，成為繼miRNA后的又一熱門非編碼RNA 。
（二）lncRNA作用機制
與miRNA比起來lncRNA算得上是個八面玲瓏的高情商了，其作用范圍廣泛，機制非常復(fù)雜。lncRNA通過堿基互補配對能輕松與靶DNA、RNA序列結(jié)合，其絲帶般的特點可以折疊形成二級或三級結(jié)構(gòu)，輕松與多種蛋白質(zhì)結(jié)合。
具體地如圖二所示。lncRNA通過與基因組DNA靶點結(jié)合或招募染色質(zhì)修飾物來調(diào)節(jié)順式或反式基因表達(dá)。當(dāng)lncRNA對其轉(zhuǎn)錄的同一等位基因的鄰近基因產(chǎn)生影響時，lncRNA在Cis中起作用（圖二A）。當(dāng)涉及到對遠(yuǎn)距離基因調(diào)控時，lncRNA在Trans中起作用（圖二B）。lncRNA可以包含結(jié)合色素修飾蛋白的功能域，這些功能域通過組蛋白的化學(xué)修飾介導(dǎo)基因調(diào)控。當(dāng)?shù)鞍着clncRNA結(jié)合時，基因的啟動子從蛋白的DNA結(jié)合域釋放，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄（圖二C）。
圖二 lncRNA的作用機制示意圖[2]
（三）lncRNA的應(yīng)用
腫瘤預(yù)后 LncRNAs在癌癥診斷和治療是新興的明星。大量的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，他們在各種癌癥中的表達(dá)模式，腫瘤特異性，及其在循環(huán)體液（血液和尿液）的穩(wěn)定性，為癌癥的診斷和治療發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，可用于患者的預(yù)后。
生物標(biāo)志物 某些lncRNA已經(jīng)作為臨床試驗的生物標(biāo)志物。例如：lncRNA PCA3，其在前列腺癌的高表達(dá)和特異性，可在對應(yīng)的前列腺癌的尿液判斷嚴(yán)重程度，它也可以檢測出尿液PCA3血清前列腺癌生物標(biāo)志物PSA（前列腺特異性抗原）的優(yōu)勢，作為前列腺癌的無創(chuàng)性診斷。
circRNA
（一）circRNA簡介
circRNAs(Circular RNAs，環(huán)形RNA分子)是一類不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴，在mRNA前體加工過程中由于相鄰?fù)怙@子的反向剪接，使得基因的外顯子序列反向首尾連接，并以共價鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子。
（二）circRNA類型
目前發(fā)現(xiàn)的circRNA主要來源于基因外顯子，但多項研究也表明circRNA的類型比想象的要復(fù)雜，可以來自基因組上多種基因結(jié)構(gòu)。目前最常見的circRNA來源于外顯子，其5'和3'末端共價連接，形成“頭尾”連接的EcircRNA。EiciRNA是環(huán)狀RNA的一種特殊亞型，存在于哺乳動物細(xì)胞中。EiciRNA由編碼基因的外顯子序列和內(nèi)含子序列組成，不同于只由外顯子序列組成的EcircRNA（圖三A）。真核的剪接體內(nèi)含子可以形成環(huán)狀內(nèi)含子RNA。 在5'-外顯子釋放后，終端3'-OH攻擊3'-剪接位點，產(chǎn)生ciRNA并釋放3'-外顯子（圖三B）。作為一類特殊的內(nèi)含子circRNA，tricRNAs在pre-tRNA剪接過程中產(chǎn)生。tRNA剪接核酸內(nèi)切酶復(fù)合物通過識別pre-tRNA中的凸起 - 螺旋 - 凸起基序并在反密碼子環(huán)內(nèi)切除tRNA內(nèi)含子，然后連接釋放的末端，產(chǎn)生tRNA和tricRNA（圖三C）。
圖三 不同類型的circRNA[3]
（三）circRNA的生物功能
circRNA順式調(diào)控親本基因的表達(dá) 一方面，circRNA可以與RNA結(jié)合蛋白相互結(jié)合影響親本基因mRNA的表達(dá)。另一方面，環(huán)狀RNA形成過程中內(nèi)含子間競爭性互補配對可以與線性RNA之間達(dá)成一種平衡，影響mRNA的表達(dá)，甚至蛋白翻譯。
環(huán)狀RNA發(fā)揮競爭性內(nèi)源RNA—ceRNA的作用吸附microRNA 前面我們說到miRNA的主要作用機制與蛋白質(zhì)編碼基因的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）的相互作用，circRNA分子富含microRNA(miRNA)結(jié)合位點，在細(xì)胞中起到miRNA海綿( miRNA sponge)的作用，進(jìn)而解除miRNA對其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表達(dá)水平。
疾病的生物標(biāo)注物 環(huán)狀RNA有較強的組織表達(dá)特異性，有研究者對腫瘤細(xì)胞外泌體circRNA測序發(fā)現(xiàn)，circRNA在外泌體中大量富集且于正常細(xì)胞相比差異很大，同時血清中腫瘤circRNAs的富集程度甚至與腫瘤的大小有關(guān)。表明環(huán)狀RNA是未來疾病診斷和治療的潛在靶點。
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