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細(xì)胞自噬研究背景與過(guò)程和特性
自噬是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無(wú)核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。自噬是細(xì)胞內(nèi)成分降解代謝過(guò)程中的膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，在營(yíng)養(yǎng)或能量匱乏的條件下被激活。生理和病理狀態(tài)下，自噬均是維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，自噬的改變與臨床相關(guān)的各種疾病，如：神經(jīng)退行性疾病、腫瘤的發(fā)生及放化療抵抗，以及心臟相關(guān)的疾病有關(guān)。自噬是有利的還是有害的取決于持續(xù)時(shí)間是否恰當(dāng)以及被誘導(dǎo)的程度。
圖 1日本科學(xué)家大隅良典
自噬的發(fā)生在時(shí)間上可以分為5個(gè)階段：
1.隔離膜形成：細(xì)胞質(zhì)中的線(xiàn)粒體等細(xì)胞器首先被稱(chēng)為“隔離膜”的囊泡所包被,這種“隔離膜”主要來(lái)自于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體。
2.初始自體吞噬泡形成：囊泡最終形成雙層膜結(jié)構(gòu),即自吞噬體,也稱(chēng)之為初始自體吞噬泡。
3.中間自體吞噬泡形成：自吞噬體與胞內(nèi)體融合形成中間自體吞噬泡;
4.降解自體吞噬泡形成：自體吞噬泡的外膜與溶酶體融合形成降解自體吞噬泡；
5.自噬溶酶體降解：由溶酶體內(nèi)的酶降解自體吞噬泡中的內(nèi)容物和內(nèi)膜。
Tips：在整個(gè)自體吞噬過(guò)程中,細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器都受到破壞,最明顯的是線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受損。雖然自體吞噬并不直接破壞細(xì)胞膜和細(xì)胞核,但是有證據(jù)表明,在最初斷裂或消化后,細(xì)胞膜和細(xì)胞核會(huì)最終變成溶酶體以消化和分解自身。
圖 2自噬過(guò)程
特性
1.自噬的誘因 ：細(xì)胞正常情況下很少發(fā)生自噬，除非有誘發(fā)因素的存在。來(lái)自于細(xì)胞外的（如外界中的營(yíng)養(yǎng)成分、缺血缺氧、生長(zhǎng)因子的濃度等），也有細(xì)胞內(nèi)的（代謝壓 力、衰老或破損的細(xì)胞器、折疊錯(cuò)誤或聚集的蛋白質(zhì)等）。由于這些因素的經(jīng)常性存在，因此，細(xì)胞保持了一種很低的、基礎(chǔ)的自噬活性以維持自穩(wěn)。
2.自噬的時(shí)間 ：自噬的過(guò)程過(guò)程很快，被誘導(dǎo)后8min即可觀察到自噬體形成，2h后自噬溶酶體基本降解消失。這有利于細(xì)胞快速適應(yīng)惡劣環(huán)境。
3.自噬的可誘導(dǎo)特性 ：表現(xiàn)在2個(gè)方面，第一是自噬相關(guān)蛋白的快速合成，這是準(zhǔn)備階段。第二是自噬體的快速大量形成，這是執(zhí)行階段。
4.自噬的批量降解 ：這是與蛋白酶體降解途徑的顯著區(qū)別。
5.自噬的非特異性 ：由于自噬的速度要快、量要大，因此特異性不是首先考慮的，這與自噬的應(yīng)急特性是相適應(yīng)的。
6.自噬的保守性 ：由于自噬有利于細(xì)胞的存活，因此無(wú)論是物種間、還是各細(xì)胞類(lèi)型之間（包括腫瘤細(xì)胞），自噬都普遍被保留下來(lái)。由于自噬研究的歷史關(guān)系，很多基因在 酵母和哺乳動(dòng)物中有不同的命名。
細(xì)胞自噬的分類(lèi)
根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的途徑不同，自噬分為以下幾種。
大自噬 由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來(lái)源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；
分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA） ：胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子，在清除蛋白質(zhì)時(shí)有選擇 性，而前兩者無(wú)明顯的選擇性。
小自噬 ：溶酶體的膜直接包裹長(zhǎng)壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解；
內(nèi)體微自噬 ：許多透過(guò)細(xì)胞吞噬的物質(zhì)，會(huì)先形成內(nèi)體（endosome），然后跟溶酶體融合并且進(jìn)行消化。
：目前研究的較多的是大自噬，其中2016年Shelley L. Berger等在Nature發(fā)表名為“Autophagy mediates degradation of nuclear lamina”的文章 ，首次提出了核 自噬參與調(diào)控核纖層的降解：哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，在致瘤性的誘導(dǎo)條件下會(huì)激發(fā)LC3與LaminB1蛋白結(jié)合并誘發(fā)核自噬，饑餓和雷帕霉素并不能誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物核自噬的 發(fā)生。
圖 3自噬的分類(lèi)
自噬的分子調(diào)控
圖 4營(yíng)養(yǎng)饑餓中自噬反應(yīng)的分子調(diào)控（起始-執(zhí)行-終止）
營(yíng)養(yǎng)缺乏導(dǎo)致mTORC1失活，從溶酶體膜游離，激活許多翻譯后修飾促進(jìn)ULK和VPS34復(fù)合物的活化(即自噬起始)。一旦ULK和VPS34復(fù)合物被激活，自噬的執(zhí)行程序被允許（即自噬的執(zhí)行）。自噬終止：由E3泛素連接酶執(zhí)行的ULK和BECLIN-1活性復(fù)合物介導(dǎo)完成。此外，由溶酶體消化產(chǎn)生的氨基酸重新激活mTORC1，它能夠反過(guò)來(lái)抑制自噬發(fā)生。（來(lái)自綜述：Emerging Mechanismsin Initiating and Terminating Autophagy）
細(xì)胞自噬的藥物干預(yù)
Tips：血清饑餓/氨基酸饑餓/葡萄糖饑餓等饑餓手段均可誘導(dǎo)不同機(jī)制調(diào)控的自噬發(fā)生。
電鏡觀察—自噬研究最直觀的檢測(cè)手段。
RFP-GFP-LC3自噬雙標(biāo)腺病毒 。
MDC自噬染色 — 自噬酸性囊泡的著色
LC3- I（包漿型）到LC3- II（自噬體膜型）的轉(zhuǎn)換
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